Kan farmacologie of gentherapie haarcellen regenereren?

Het onvermogen van cochleaire haarcellen om te regenereren voorkomt het herstel van gehoorverlies. Toch lijkt het mogelijk om deze ‘slapende’ cellen weer te activeren. De vraag is alleen hoe.

Cochleaire haarcellen spelen een essentiële rol in de gehoorfunctie. Het verlies van deze cellen is vaak een belangrijke oorzaak voor de ontwikkeling van gehoorverlies[1]. Het volwassen cochlea van zoogdieren beschikt niet over de capaciteit om spontaan nieuwe haarcellen te regenereren, aangezien de ondersteunende cellen in deze fase inactief zijn[1,4–6].

Piste van regeneratie

Nochtans tonen preklinische in vitro studies op cochleaire steuncellen van neonatale muizen aan dat progenitorcellen wél kunnen prolifereren naar haarcellen[2]. Deze bevindingen zorgen ervoor dat de regeneratie van cochleaire haarcellen een interessante piste blijft om gehoorschade te herstellen. 

Onderzoeksgroepen hebben zich dan ook gefocust op het in kaart brengen van de mechanismen die aan de basis liggen van regeneratie van cochleaire haarcellen. Er zijn factoren en moleculaire signalisatieroutes bestudeerd die een invloed kunnen hebben op de proliferatie en differentiatie van stamcellen en voorlopercellen. Deze factoren kunnen zulke cellen stimuleren om zich te ontwikkelen naar haarcellen.

Combinatie CHIR99021 en VPA (FX-322)

• Zo toont recent in vitro onderzoek aan dat een glycogeensynthese kinase-3 inhibitor (CHIR99021) in combinatie met valproïnezuur (VPA) een synergistisch effect heeft dat ‘slapende’ adulte cochleaire haarcellen kan activeren[6]. En dit zowel in cellen van muizen, primaten en mensen. Deze data gaven de eerste aanzet om de combinatie van CHIR99021 en VPA (FX-322) te onderzoeken in een klinische setting[8]. Zo wordt FX-322 geëvalueerd als potentiële farmacologische behandeling voor het herstel van het gehoor in patiënten met sensorineuraal gehoorverlies[8]. Zulke farmacologische behandelingen zijn nog niet commercieel beschikbaar. FX-322 wordt in dit geval intratympanisch geïnjecteerd als vloeistof waarna het zich omzet naar een gel in het binnenoor. Hierdoor wordt er een langere diffusieperiode van het product bekomen[8]. De actieve bestanddelen van FX-322 concentreren zich na injectie in de meest basale cochleaire regio waar de regeneratieve cellen zich bevinden die geactiveerd kunnen worden [8]. 
• De combinatie van CHIR99021, een activator van Wnt signalisatie, en VPA, een Notch activator, zijn beide in verband gebracht met regeneratie van haarcellen[9]. Preliminaire data in een beperkte studiepopulatie tonen een klinisch relevante verbetering van de gehoorfunctie aan, zoals een verbeterde spraakherkenning, na injectie met FX-322 in vergelijking met placebo-behandelde patiënten[8]. Dezelfde studie observeerde slechts milde nevenwerkingen van FX-322, voornamelijk direct gerelateerd aan de injectie, die spontaan verdwenen binnen enkele minuten na toediening. De onderzoekers concludeerden dan ook dat FX-322 veilig gebruikt kan worden in de geëvalueerde setting.
• Een fase 2 klinische studie is opgestart die de efficiëntie van FX-322 onderzoekt in een grotere studiepopulatie (NCT04120116)[10]. De resultaten daarvan zijn nog niet bekend.

Gentherapie via adenovirale vectoren

Een andere piste om het herstel van cochleaire haarcellen te stimuleren, ligt bij gentherapie[11]. Ook dan is het belangrijk om inzicht te verwerven in de moleculaire en cellulaire processen die aan de basis liggen van de ontwikkeling van het binnenoor. Zo is de transcriptiefactor ATOH1 essentieel voor de ontwikkeling van cochleaire haarcellen en staat deze factor eveneens in voor het regelen van de voorbestemming van haarcellen[12]. 

Preklinischeexperimenten tonen aan dat cavia’s behandeld met Atoh1-gentherapie, via het gebruik van adenovirale vectoren, een significant hoger aantal cochleaire haarcellen presenteren in vergelijking met onbehandelde binnenoorcellen[13]. Het Atoh1-gen controleert immers de ontwikkeling van haarcellen[13]. Door dit gen tot expressie te brengen in het binnenoor, worden ondersteunende cellen gestimuleerd om te differentiëren naar haarcellen[13]. Hetzelfde onderzoek zag echter geen functionele verbeteringen na geïnduceerde doofheid in deze dieren, maar houdt wel de deur open voor de combinatie van gentherapie met farmacologische behandelingen of het gebruik van gentherapie bij minder ernstige gehoorschade[13].

Nog in preklinische stadia

Ondanks de vooruitgang op het vlak van gen- en stamceltherapie in de laatste decennia, blijven deze technieken in de preklinische stadia hangen als het aankomt op de regeneratie van cochleaire haarcellen[14]. Een belangrijk aspect voor de ontwikkeling van regeneratieve therapieën is het begrijpen van de complexe mechanismen die instaan voor de functie van het binnenoor om therapeutische interventies te optimaliseren[15]. Tot dan zullen hoortoestellen voor mild tot matig gehoorverlies en cochleaire implantaten voor volledige doofheid wellicht de gouden standaard blijven[14].

_^REFERENTIES

_{^{1.        Shu, Y.; Li, W.; Huang, M.; Quan, Y.-Z.; Scheffer, D.; Tian, C.; Tao, Y.; Liu, X.; Hochedlinger, K.; Indzhykulian, A.A.; et al. Renewed proliferation in adult mouse cochlea and regeneration of hair cells. Nat. Commun. 2019, 10, doi:10.1038/S41467-019-13157-7.}}

_{^{2.        PM, W.; A, D.; YS, L.; AK, G.; N, S. Mammalian cochlear supporting cells can divide and trans-differentiate into hair cells. Nature 2006, 441, 984–987, doi:10.1038/NATURE04849.}}

_{^{3.        ST, S.; R, C.; TA, J.; BH, H.; RD, L.; F, G.; W, S.; AG, C.; K, O.; S, H. Intrinsic regenerative potential of murine cochlear supporting cells. Sci. Rep. 2011, 1, doi:10.1038/SREP00026.}}

_{^{4.        ME, W.; PR, L.; BJ, G.; A, F.; JT, C. Regenerative proliferation in inner ear sensory epithelia from adult guinea pigs and humans. Science 1993, 259, 1619–1622, doi:10.1126/SCIENCE.8456285.}}

_{^{5.        A, F.; L, L.; JT, C.; G, N. Ultrastructural evidence for hair cell regeneration in the mammalian inner ear. Science 1993, 259, 1616–1619, doi:10.1126/SCIENCE.8456284.}}

_{^{6.        McLean, W.J.; Yin, X.; Lu, L.; Lenz, D.R.; McLean, D.; Langer, R.; Karp, J.M.; Edge, A.S.B. Clonal Expansion of Lgr5-Positive Cells from Mammalian Cochlea and High-Purity Generation of Sensory Hair Cells. Cell Rep. 2017, 18, 1917, doi:10.1016/J.CELREP.2017.01.066.}}

_{^{7.        Zhang, S.; Qiang, R.; Dong, Y.; Zhang, Y.; Chen, Y.; Zhou, H.; Gao, X.; Chai, R. Hair cell regeneration from inner ear progenitors in the mammalian cochlea. Am. J. Stem Cells 2020, 9, 25.}}

_{^{8.        McLean, W.J.; Hinton, A.S.; Herby, J.T.J.; Salt, A.N.; Hartsock, J.J.; Wilson, S.; Lucchino, D.L.; Lenarz, T.; Warnecke, A.; Prenzler, N.; et al. Improved Speech Intelligibility in Subjects With Stable Sensorineural Hearing Loss Following Intratympanic Dosing of FX-322 in a Phase 1b Study. Otol. Neurotol. 2021, 42, e849, doi:10.1097/MAO.0000000000003120.}}

_{^{9.        M, W.; S, Z.; Z, H.; M, T.; R, C. Role of Wnt and Notch signaling in regulating hair cell regeneration in the cochlea. Front. Med. 2016, 10, 237–249, doi:10.1007/S11684-016-0464-9.}}

_{^{10.      FX-322 in Adults With Stable Sensorineural Hearing Loss - Full Text View - ClinicalTrials.gov Available online: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04120116?term=FX-322&draw=1&rank=4 (accessed on Aug 11, 2021).}}

_{^{11.      SB, S.; MB, W.; X, D.; Y, I.; Y, R.; RD, K. Gene therapy for hair cell regeneration: Review and new data. Hear. Res.2020, 394, doi:10.1016/J.HEARES.2020.107981.}}

_{^{12.      NA, B.; BA, H.; SD, P.; MA, V.; N, B.-A.; RA, E.; HJ, B.; A, L.; HY, Z. Math1: an essential gene for the generation of inner ear hair cells. Science 1999, 284, 1837–1841, doi:10.1126/SCIENCE.284.5421.1837.}}

_{^{13.      PJ, A.; AK, W.; BO, F.; BA, N.; RT, R. Hair cell regeneration after ATOH1 gene therapy in the cochlea of profoundly deaf adult guinea pigs. PLoS One 2014, 9, doi:10.1371/JOURNAL.PONE.0102077.}}

_{^{14.      Parker, M.A. Biotechnology in the Treatment of Sensorineural Hearing Loss: Foundations and Future of Hair Cell Regeneration. J. Speech. Lang. Hear. Res. 2011, 54, 1709, doi:10.1044/1092-4388(2011/10-0149).}}

_{^{15.      M, R.; P, S.; S, H. Novel insights into inner ear development and regeneration for targeted hearing loss therapies. Hear. Res. 2020, 397, doi:10.1016/J.HEARES.2019.107859.}}

_{^{16.      Santaolalla, F.; Salvador, C.; Martínez, A.; Sánchez, J.M.; Rey, A.S. del Inner ear hair cell regeneration: A look from the past to the future. Neural Regen. Res. 2013, 8, 2284, doi:10.3969/J.ISSN.1673-5374.2013.24.008.}}

_{^{17.      I, S.; E, S.; V, C.; JP, H.; A, U.; A, Z. Expression of candidate markers for stem/progenitor cells in the inner ears of developing and adult GFAP and nestin promoter-GFP transgenic mice. Gene Expr. Patterns 2011, 11, 22–32, doi:10.1016/J.GEP.2010.08.008.}}

_{^{18.      H, Q.; LD, Z.; JH, S.; LL, R.; WW, G.; HZ, L.; SQ, Z.; SM, Y. The differentiation of mesenchymal stem cells into inner ear hair cell-like cells in vitro. Acta Otolaryngol. 2011, 131, 1136–1141, doi:10.3109/00016489.2011.603135.}}

_{^{19.      LG, D.-A.; DBD, C.; RC, M.N.; AC, B.; J, O.; R, S.-S. Stem-cell therapy for hearing loss: are we there yet? Braz. J. Otorhinolaryngol. 2019, 85, 520–529, doi:10.1016/J.BJORL.2019.04.006.}}

_{^{20.      Atkinson, P.J.; Najarro, E.H.; Sayyid, Z.N.; Cheng, A.G. Sensory hair cell development and regeneration: similarities and differences. Development 2015, 142, 1561, doi:10.1242/DEV.114926.}}

Heading 3