De sombere zijde van het microbioom

De incidentie van HPV-gerelateerde orofaryngeale kanker neemt de omvang aan van een epidemie. Waarom zijn sommige mensen vatbaar voor een hardnekkige HPV-infectie en ontwikkelen ze een carcinoom?

Hoofd- en halskankers komen relatief vaak voor.1 Volgens de gegevens van het Belgische Kankerregister werden in 2019 in België 2.766 gevallen geregistreerd, waarvan 2.058 (74,4%) bij mannen en 708 (25,6%) bij vrouwen.²
In Europa vertegenwoordigt plaveiselcelcarcinoom 91% van de gevallen en wordt het vooral gezien bij mannen ouder dan 60 jaar. De risicofactoren voor deze kankers omvatten blootstelling aan tabak en zwaar alcoholgebruik, maar ook bepaalde virusinfecties, waaronder chronische infectie met het humaan papillomavirus (HPV).¹
De epidemiologie van hoofd- en halskankers is de laatste decennia ingrijpend veranderd. Het HPV heeft geleid tot een toename van de incidentie van orofaryngeale kanker, vooral in de economisch ontwikkelde landen, en treft vooral mannen onder de 60 jaar. ^3,4
 

HPV+ orofaryngeale kanker

HPV+ orofaryngeale kanker wordt geassocieerd met een verminderd risico op overlijden en recidief, en een beter percentage progressievrije overleving. Het profiel van de patiënt die vatbaar is voor de ontwikkeling van HPV+ orofaryngeale kanker verschilt in een aantal opzichten van het profiel van patiënten met HPV- orofaryngeale kanker.⁵

Profiel van de patiënten die vatbaar zijn voor de ontwikkeling van HPV+ orofaryngeale kanker ⁵

• HPV+ patiënten zijn over het algemeen jonger (<60 jaar), roken en drinken minder, en hebben een hogere sociaaleconomische status en opleidingsniveau
• HPV-positiviteit komt minder vaak voor bij zwarten dan bij Kaukasiërs (4% van de hoofd- en halskankers bij zwarten tegenover 34% bij blanken)
• De incidentie is drie keer hoger bij mannen dan bij vrouwen
• Verhoogd risico geassocieerd met het aantal partners in de loop van het leven:  genitale seks met ≥ 26 partners (OR: 3,1) en orale seks met ≥ 6 partners (OR: 3,4)
• De patiënt vertoont minder comorbiditeiten
   

Bovendien vertonen HPV+ carcinomen vaak kleine of zelfs occulte primaire laesies met duidelijke randen en cysteuze lymfekliermetastasen, terwijl HPV- carcinomen vaker onduidelijke randen en een invasie van de aangrenzende spier vertonen. ⁵
De recente toename van de incidentie van deze ziekte kan een weerspiegeling zijn van de veranderingen in het seksueel gedrag die zich in de loop der tijd in de ontwikkelde landen hebben voorgedaan. ⁵
Het is mogelijk dat naast de HPV-infectie andere risicofactoren of cofactoren zoals de genetische vatbaarheid, voedingsfactoren, interactie met tabak en alcohol of het microbioom een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van orofaryngeale kanker. ⁵
 

Microbioom en kanker

Het microbioom en zijn gastheer vormen een complex ‘superorganisme’ waarin symbiotische relaties de gastheer voordelen bieden in vele belangrijke aspecten van het leven. Onderzoek heeft echter aangetoond dat onevenwichtigheden in het microbioom, die het gevolg kunnen zijn van veranderingen in de omgeving (infectie, voeding of levensstijl), deze symbiotische relatie kunnen verstoren en ziekte, waaronder kanker, in de hand kunnen werken. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat het bacteriële microbioom een sleutelrol speelt in de carcinogenese. ⁶

Microbioom van de mondholte

De mondholte heeft een uniek microbioom dat bestaat uit meer dan 700 bekende soorten en verschillende delen van de mondholte worden gekoloniseerd door verschillende soorten. Vele bacteriesoorten die in de mondholte aanwezig zijn, zijn betrokken bij de chronische ontsteking die leidt tot de ontwikkeling van orale carcinogenese. Porphyromonas gingivalis en Fusobacterium nucleatum bijvoorbeeld induceren de productie van inflammatoire cytokines, celproliferatie, inhibitie van apoptose en migratie door genomische veranderingen in gastheercellen. ⁷

Welke factoren in het microbioom zijn betrokken bij HPV-geïnduceerde carcinogenese en kanker? Hoewel de meeste HPV-infecties na verloop van tijd genezen, kan een hardnekkige infectie instabiliteit van de celcyclus veroorzaken en uiteindelijk leiden tot een invasieve kanker. De aanwezigheid van HPV alleen is echter niet voldoende om het ontstaan van kanker te veroorzaken. Factoren eigen aan elke slijmvliesplaats, zoals de integriteit van het epitheeloppervlak, de slijmvliessecreties, de immuunregulatie en het lokale microbioom spelen waarschijnlijk een rol bij de persistentie van HPV en de progressie naar kanker.⁸
Sinds kort begint de wetenschappelijke gemeenschap inzicht te krijgen in de mogelijke invloed van het microbioom op de viruspersistentie, de immuunrespons, het slijmvliesmilieu van de gastheer en de behandelingen voor HPV-geassocieerde kankers. Ondanks de talrijke studies naar het microbioom bij mondholtekankers (OCC) en orofaryngeale kanker (OPC) specificeren de meeste daarvan de positiviteit voor HPV niet, of richten zij zich op niet-HPV-gerelateerde mondkankers. De studies naar mondholtekankers en HPV+ orofaryngeale kankers worden samengevat in tabel 1. ⁸
 

Tabel 1: Overzicht van de artikelen over het microbioom en HPV-gerelateerde mondholtekanker of orofaryngeale kanker

HPV-positieve BCC- en OPC-patiënten hebben andere orale microbioomprofielen dan de gezonde controles en HPV-negatieve BCC- en OPC-patiënten, wat suggereert dat de aanwezigheid van HPV de samenstelling van het orale microbioom beïnvloedt. ⁸
16S rRNA sequencing van speeksel en mondspoelingsmonsters van patiënten met BCC of OPC toonde een afname van de bacteriële rijkdom en diversiteit vergeleken met de controles. Deze afname in diversiteit is tegengesteld aan die bij baarmoederhalspatiënten en suggereert dat enkele dominante en pathogene bacteriën HPV-persistentie en carcinogenese in het orale milieu kunnen beïnvloeden. ⁸
Interessant is dat Lactobacillus spp significant geassocieerd waren met speekselmonsters van HPV+ OPC-patiënten. De ontdekking van Lactobacillus in het orale microbioom van deze monsters wordt niet goed begrepen, aangezien Lactobacillus over het algemeen een beschermende rol heeft. Er is gesuggereerd dat deze normaal gesproken commensale vaginale soorten tijdens orale seks zijn overgebracht naar de orale flora. ⁸
 

Toekomstige richtingen

De specifieke soorten die worden aangetroffen in het orale microbioom van HPV+ orale en orofaryngeale kankerpatiënten, zoals Gemella of Leuconostoc en, onverwacht, Lactobacillus spp, bieden een interessant uitgangspunt voor toekomstig onderzoek.⁸
Veranderingen in de orale commensale microbiële gemeenschappen kunnen gebruikt worden als diagnostisch hulpmiddel om orale plaveiselcelcarcinomen op te sporen. Om zeer nauwkeurige en doeltreffende therapeutische benaderingen te ontwikkelen, kan de identificatie van specifieke orale microbiomen noodzakelijk blijken.⁷
Ten slotte zijn longitudinale studies nodig om informatie te verschaffen over veranderingen in het microbioom gedurende de ziekteprogressie, behandeling en follow-up.⁸
 

Bronnen

1. Leroy R. et al., Indicateurs de qualité pour la prise en charge du cancer de la tête et du cou. KCE Report 305Bs, 2019

2. Kankerregister - https://kankerregister.org

3. Drake V. E. et al., Timing, Number, and Type of Sexual Partners Associated With Risk of Oropharyngeal Cancer. Cancer 2021 - DOI: 10.1002/cncr.33346

4. Chaturvedi A. K. et al., Worldwide Trends in Incidence Rates for Oral Cavity and Oropharyngeal Cancers. Journal of Clinical Oncology 2013; 31 (36) - https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.2013.50.3870

5. Elrefaey S. et al., HPV in oropharyngeal cancer: the basics to know in clinical practice. Acta Otorhinolaryngol Ital. 2014; 34(5): 299-309 

6. Schwabe R.F. et Jobin C. The microbiome and cancer. Nat Rev Cancer. 2013;13(11):800-12 -  https://dx.doi.org/10.1038%2Fnrc3610

7. Chattopadhyay I. et al., Role of Oral Microbiome Signatures in Diagnosis and Prognosis of Oral Cancer. Technology in Cancer Research & Treatment 2019; 18: 1-19 - https://doi.org/10.1177/1533033819867354

8. Lin D. et al., Microbiome factors in HPV-driven carcinogenesis and cancers. PLOS Pathogens 2020 - https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1008524

9. Guerrero-Preston R. et al., 16S rRNA amplicon sequencing identifies microbiota associated with oral cancer, human papilloma virus infection and surgical treatment. Oncotarget 2016; 7: 51320–51334 - https://doi.org/10.18632/

10. Guerrero-Preston R. et al., High-resolution microbiome profiling uncovers Fusobacterium nucleatum, Lactobacillus gasseri/johnsonii, and Lactobacillus vaginalis associated to oral and oropharyngeal cancer in saliva from HPV positive and HPV negative patients treated with surgery and chemo-radiation. Oncotarget 2017; 8: 110931-110948 -  https://doi.org/10.18632/

11. Lim Y. et al., The Performance of an Oral Microbiome Biomarker Panel in Predicting Oral Cavity and Oropharyngeal Cancers. Front Cell Infect Microbiol. 2018; 8: 267 - https://doi.org/10.3389